Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进气管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

冠状动脉极高压（PH）是一种适合于的心胃疾病，其特普遍性是胃胃部阻力和冠状动脉压力提极高。 尽管最近在诊断和治疗方面取得了进展，但 PH 仍然是一种严重的疾病，最终会造成有着极高肥胖率的右心衰竭。PH 的解剖特普遍性是小冠状动脉的骨架彻底改变，这与内膜增生、肌肉转化和丛状原发性的形成有关。 胰脏 (BM) 则有的祖线粒体以及胃部周围炎癫痫增生有助于冠状动脉彻底改变的过程。胰脏胰脏普遍性 (MPN)病症的 PH 存活率大于一般人群，并且在 MPN 病症里面仔细观察到因心胃部疾病造成的极高肥胖率。根据 WHO 诊疗分类，PH 分为五个类。 基于上述仔细观察，MPN 相关 PH 被归为为 WHO 第V 三组（较少研究工作），这是一个重要的异质三组，包含不清楚的多原因有助于。 MPN 包括真普遍性红线粒体有所增加癫痫 (PV)、细菌普遍性血小板有所增加癫痫 (ET) 和细菌普遍性胰脏血栓 (MF)，其特普遍性是商业化胰脏线粒体的慢普遍性诱导，而胰脏诱导变异是由 JAK2、CALR 和 MPL 的线粒体突变特别设计的。在 MPN 里面，JAK2V617F 是 JAK2 里面的一种转录线粒体突变，是；也仔细观察到的特别设计突变； 它已在超过 95% 的 PV 病症以及 50-60% 的 ET 和细菌普遍性 MF 病症里面仔细观察到。 JAK2V617F 造成 JAK-STAT 通路的线粒体因子非依赖普遍性转录，造成商业化髓线粒体诱导。 MPN 病症常平庸出静脉和动脉胃部并发癫痫。特别是，与有着其他特别设计突变的病症相对来说，有着 JAK2V617F 的 MPN 病症辨识出较极高的胃部并发癫痫存活率。然而，克林普遍性造血与 PH 里面 JAK2V617F 的有助于相关普遍性尚未阐明。 研究工作外观设计思路： 为了了解 JAK-STAT 通路在 PH 持续发展里面的参与，将成年人野生型 (WT) C57BL/6 J 果蝇暴露于慢普遍性减压 (10% O2)，全胃匀浆而非分离线粒体上的 STAT3 磷酸转化水平非同着提极高，指出 JAK-STAT 转录不太可能在慢普遍性减压诱导的 PH 里面发挥解剖生理作用。为了阐明 JAK2V617F 表达对 PH 发作有助于的直接影响，该研究工作使用了 Jak2V617F21 在暴露于常氧或慢普遍性减压后转基因表达 Jak2V617F21 的雌普遍性果蝇。在常氧暴露后，与 WT 同窝仔鼠相对来说，JAK2V617F 果蝇的白线粒体和血小板总和非同着较极高，指出 JAK2V617F 果蝇的 MF 样变异。JAK2V617F 果蝇平庸出胃胃部重构，随之而来着慢普遍性减压后胃胃部周围特征普遍性粒线粒体增生提极高。该研究工作在此之后研究工作了造血线粒体克林，检测确实通过 BM 植入（BMT）促进了 PH 的持续发展。将来自 JAK2V617F 果蝇或相符合 WT 果蝇的供体 BM 线粒体注射到经不幸辐射的特异普遍性 WT 果蝇里面，以便特异普遍性果蝇有着 WT 胃。值得注意的是，与其他三组相对来说，响应慢普遍性减压的 JAK2V617F-BMT 果蝇胃里面的弹普遍性蛋白酶活普遍性、特征普遍性粒线粒体相关趋转化因子和趋转化因子特异普遍性以及线粒体因子非同着升极高。为了在冠状动脉彻底改变里面对运载 JAK2V617F 的 BM 则有造血线粒体顺利完成可视转化和更进一步并不一定，该研究工作通过将 JAK2V617F 果蝇与 CAG-EGFP 果蝇杂交激发了双转基因果蝇（JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇或相符合 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 线粒体植入到经活埋照射的 WT 果蝇里面。在 BMT 暴露于慢普遍性减压 3 周后，免疫染色辨识 GFP+ 线粒体在植入了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 线粒体的 BMT 特异普遍性的冠状动脉区域里面大量积累。 在此之后使用不同比重的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 线粒体和没有 GFP BM 线粒体的 WT 的组分顺利完成了竞争普遍性植入。在相符合非竞争普遍性三组里面，流式线粒体心法辨识，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时相对来说，血液里面 CD45+ 线粒体内 GFP+ 线粒体风险评估的嵌合震荡在 8 周时非同着升极高。 在此之后研究工作从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇的胃和血液里面合成线粒体部分，在 BMT 后 8 周有着 1-19% 的嵌合震荡。 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇 Ly6G+ 特征普遍性粒线粒体里面 GFP+ 线粒体的总和在胃里面非同着大于血液里面，而 WT-GFP-BMT 果蝇在胃和血液里面的总和没有差异。为了阐明运载 JAK2V617F 的 BM 则有的特征普遍性粒线粒体如何与 PH 持续发展有因果关系的潜在有助于，通过 RNA 基因组在来自 BM、外周血 (PB) 和胃的分选 Ly6G+ 线粒体里面对特征普遍性粒线粒体的几个分转化过渡期顺利完成了基因表达谱统计分析JAK2V617F 果蝇与 WT 果蝇的来得。基因集富集统计分析辨识，与 WT 果蝇相对来说，JAK2V617F 果蝇特征普遍性粒线粒体分转化的每个过渡期的经典 IL6-JAK-STAT3 通路均上调。 为了研究工作 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控有助于，统计分析了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 线粒体系。与 JAK2+/+ 线粒体相对来说，JAK2V617F/+ 线粒体里面 STAT3 的磷酸转化水平非同着升极高。该研究工作统计分析了 ALK1 的诱导确实可以改善 JAK2V617F 果蝇里面慢普遍性减压诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的转统计分析化学诱导剂，明非同降低了慢普遍性减压暴露的 JAK2V617F 胃以及 JAK2V617F/+ HCT116 线粒体里面 Smad1/5/8 的磷酸转化水平。为了阐明 PH 里面 JAK2V617F 克林造血的诊疗相关普遍性，该研究工作革新地招集了 PH 病症，并通过等位基因特异普遍性统计分析方法 PCR 统计分析检验了 70 名 PH 病症里面 JAK2V617F 克林造血的肥胖率 。不同寻常的是，我们发现 7.1% 的 PH 病症（n = 5）在外周白线粒体里面辨识 JAK2V617F 线粒体突变，非同着大于成年和普遍性别给定的相符合受试者。这些数据指出，无论血线粒体总和或 PH 严重程度如何，JAK2V617F 的克林造血与该突变体运载者里面 PH 的发生和持续发展有关。 文章出处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.